新型口服抗凝藥在房顫患者治療中的研究進展

　　心房顫動（atrial fibrillation，af）是臨床工作中常見的一種心律失常疾病，日益受到廣大臨床醫生特別是心內科、神經內科等科室醫生的高度關注。隨著年齡的增長其發病率不斷增加，75歲以上人群可達10%，我國房顫的發病率為0.77%，目前我國有1000萬左右的房顫患者。framingham研究顯示，房顫患者發生血栓栓塞性疾病的風險較高，是非房顫患者的5～7倍，也是死亡風險增加的獨立危險因素。因此，房顫患者的抗凝治療是防止上述疾病發生以及改善患者生活質量的重要手段。隨著新型口服抗凝藥的不斷開發和應用，抗凝治療有了新的認識和進展，各大指南也相應推薦了房顫抗凝治療的藥物，現綜述如下。

　　1新型口服抗凝藥物

　　新型口服抗凝藥物（novel oral anticoagulant，noac）因其口服吸收快、藥物和食物相互作用小、無須常規監測凝血指標及具有良好的耐受性和安全性等優勢，而成為研究的熱點。

　　1.1直接凝血酶抑制劑（direct thrombin inhibitor，dti）

　　凝血酶（凝血因子ⅱa）在凝血級聯反應中起到核心的作用。直接凝血酶抑制劑通過特異性阻滯凝血酶的活性，達到阻止纖維蛋白原分解成纖維蛋白，切斷“凝血瀑布”的最后通路。直接凝血酶抑制劑的抗凝作用不需要輔助因子參與，并且與維生素k無關，抗凝效果具有濃度依賴性，以滅活游離凝血酶，也可以滅活與纖維蛋白結合的凝血酶。根據其作用方式不同，可分為一價直接凝血酶抑制劑和二價直接凝血酶抑制劑。一價凝血酶抑制劑包括阿加曲班、希美加群、達比加群酯，其中希美加群、達比加群酯有口服劑型，二價直接凝血酶抑制劑主要是靜脈制劑如水蛭素和比伐盧定等。目前，房顫患者用于預防血栓性疾病的新型口服抗凝藥物主要是一價凝血酶抑制劑，如希美加群、達比加群酯等。

　　1.1.1希美加群（ximelagatran）  希美加群是第一個準入臨床使用的口服直接凝血酶抑制劑，吸收率達40%～70%，進入消化道后可轉化為美拉加群的衍生物而發揮其藥效作用，能克服美拉加群口服吸收差且藥效不穩定等缺陷。希美加群跟華法林相比，具有治療窗口較寬、對凝血酶的抑制作用強等明顯優勢。但諸多希美加群的rct中，特別是esteem研究顯示，其治療的患者中出現了肝功能受損的毒副反應，因此，2006年美國食品藥品監督管理局對其做出了撤出市場的決定。

　　1.1.2達比加群酯（dabigatran）  達比加群酯是由德國勃林格殷格翰公司研發的，屬于直接的、非肽類、可逆性的凝血酶抑制劑，口服經胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群，后者與凝血酶（因子ⅱa）的纖維蛋白特異性結合位點結合，阻斷纖維蛋白原分解為纖維蛋白，而達到切斷凝血途徑的最后環節以及防止房顫患者的血栓形成。

　　re-ly試驗和rocket-af試驗等大規模的關于房顫患者預防腦卒中ⅲ期隨機、對照研究結果均顯示，與華法林相比，達比加群酯110 mg、每天2次組發生卒中和血栓栓塞性疾病的發生率幾乎相當，但其可大大降低出血風險;達比加群酯150 mg、每天2次組不增加出血風險，能明顯降低腦卒中及血栓栓塞性疾病的發生率。該藥2010獲得美國食品和藥品管理局認可，并進入臨床應用于非瓣膜性房顫患者的抗凝治療。2013年，達比加群酯正式在我國應用于臨床。關于非瓣膜性房顫患者應用達比加群酯預防血栓性疾病，我國專家給出了具體建議，根據chads2評分系統，當評分≥1分的非瓣膜性房顫患者，推薦服用達比加群酯150 mg、每天2次。對于抗凝出血風險的評估，has-bled≥3分的患者，推薦服用110 mg、每天2次;而對于年齡≥75歲、肌酐清除率30～50 ml/min的患者，推薦使用小劑量達比加群酯;肌酐清除率<30 ml/min時，則禁用該藥。 

　　1.2直接xa因子抑制劑（directfactor xa inhibitor）

　　xa因子抑制劑在內源性和外源性凝血途徑共同通路的起始處，抑制組織因子介導的凝血酶生成，達到抗凝作用。

　　1.2.1利伐沙班（rivaroxaban）  利伐沙班具有高度選擇性、競爭性地與xa因子的相關靶點結合，抑制xa因子的表達及降低凝血酶原活性，促進凝血酶原時間的延長，以阻斷凝血酶的生成及血栓事件的發生。該藥通過肝、腎兩條途徑代謝，慎用于肝、腎功能不全患者，禁用于嚴重肝、腎衰竭者。rocket-af研究是一項隨機、雙盲、ⅲ期臨床研究，共有45個國家1178個醫療機構的14 264名患者參與，主要比較有腦卒中病史或至少2項獨立腦卒中風險因素的非瓣膜性房顫患者應用利伐沙班（20 mg，qd）與華法林（inr2.0-3.0）預防腦卒中及血栓栓塞性疾病的效果分析。結果顯示，利伐沙班在預防房顫患者腦卒中及血栓性疾病方面與華法林比較，差異無統計學意義（p>0.05），在腦出血及大出血方面發生率更低，有較好地安全性。同時該研究還發現，利伐沙班治療組心肌梗死的發生率低于華法林組，極大消除了人們對noac治療過程中冠狀動脈事件安全性方面的擔憂。另外一項關于非瓣膜性房顫患者抗凝效果研究的項目（xantus研究）顯示，利伐沙班抗凝治療的主要出血風險比rocketaf試驗中的要低，但致命性大出血及重要器官出血的發生率比較，差異無統計學意義（p>0.05）。

　　1.2.2阿哌沙班（apixaban）  阿哌沙班也是xa因子抑制劑，其生物利用度超過50%，半衰期為12 h，近25%經腎臟排泄，藥物主要以原型存在于血液中。granger等[18]研究比較了阿哌沙班與華法林在減少房顫患者栓塞事件發生風險中的效果，提示阿哌沙班在預防房顫患者血栓性栓塞、腦卒中、出血及減少死亡等方面均明顯優于華法林。李慶勇等的一項meta分析也證實了這項結果。averroes研究旨在評價阿哌沙班在存在腦卒中風險而不愿進行或不適合維生素k拮抗藥（vitaminkantagonist，vka）治療的nvaf患者中的抗栓效果，對5599例高危房顫患者采取隨機雙盲對照試驗。結果顯示，服用阿哌沙班的患者較服用阿司匹林的患者能夠明顯降低血栓栓塞性疾病的風險，且沒有增大出血的風險。

　　1.2.3依度沙班（edoxaban）  依度沙班作為xa因子抑制劑家族的一員，抗凝效果具有可逆性，且依度沙班具有劑量依賴性。依度沙班口服后經胃腸道吸收，服用后1.5 h達到血藥峰值，生物利用度為62%，主要通過肝、腎臟代謝，最大半衰期為10～14 h。engageaf-timi48研究是非瓣膜性房顫患者服用依度沙班與華法林，評估其預防腦卒中和血栓栓塞性疾病的療效及安全性的一項隨機雙盲試驗，對21 105例中、高危非瓣膜性房顫患者，隨訪2.8年，終點事件為卒中或血栓栓塞性疾病的發生率，安全終點主要為大出血。結果顯示，依度沙班60 mg，qd和30 mg，qd兩個劑量組在降低腦卒中和血栓栓塞性疾病方面優于華法林組，并且在降低心血管事件、出血及死亡方面都優于華法林組。

　　2新型口服抗凝藥存在的問題

　　新型口服抗凝藥物大多經腎臟或肝臟代謝，對于肝、腎功能不全的患者，具有一定的肝、腎毒性，易引起藥物蓄積，增加出血的風險，對這些患者應當減量，并監測凝血功能和肝、腎功能。對于用藥過量或發生出血并發癥的治療較麻煩，沒有特效的拮抗劑。同時目前為止，指南并未指出優先或更傾向于哪種抗凝藥物，臨床應用仍需進行大量循證醫學研究。

　　3小結

　　多年來，華法林是傳統的常用抗凝血藥物，價格便宜，療效可靠，但因其需要定期檢驗國際標準化比值（inr值）、且受藥物、食物的影響，具有易出血等缺陷，導致依從性不高。noac在預防房顫患者血栓栓塞性疾病的有效性及安全性方面不亞于甚至優于華法林，且藥物、食物相互作用少、用藥過程中具有無需監測及出血風險低等優勢。2016年歐洲房顫管理指南建議，根據cha2ds2-vasc風險評分系統，對于cha2ds2-vasc≥2分的男性和評分≥3分的女性非瓣膜性房顫患者，ⅰ類推薦noac治療且存在明顯的臨床獲益。雖然noac正改變著房顫患者預防血栓栓塞性疾病的傳統觀念，為臨床抗凝治療開辟了新的途徑和方法，但noac還存在上市時間短、價格昂貴、各藥物間沒有的抗凝效果評價、無有效手段監測抗凝的效果及沒有理想的拮抗劑等缺陷，仍需加強后期的研究和探索，并積累相應的臨床用藥經驗。相信隨著大量的實驗和臨床研究，新型口服抗凝藥會逐步取代華法林，成為抗凝治療的一線藥物。

　　參考文獻（略）

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