我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)已將新型冠狀病毒肺炎(coronavirusdisease2019，covid-19，以下簡(jiǎn)稱新冠肺炎)納入《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》規(guī)定的乙類(lèi)傳染病，并采取甲類(lèi)傳染病的預(yù)防、控制措施。其可能的傳播方式是經(jīng)飛沫傳播、接觸傳播以及不同大小的呼吸道氣溶膠近距離傳播。目前沒(méi)有確認(rèn)有效的抗病毒治療方法。截至2020年4月23日，我國(guó)累計(jì)確診84302例，累計(jì)死亡4642例，海外累計(jì)確診2551464例，累計(jì)死亡179695例，新冠肺炎在我國(guó)已基本控制，但海外形勢(shì)仍很?chē)?yán)峻。在突發(fā)傳染病疫情暴發(fā)之際，通常面臨問(wèn)題是臨床一線缺乏有效安全的防治用藥，迫切需要開(kāi)展臨床研究尋找有效的治療辦法;而另一方面，臨床研究必須滿足相關(guān)的法律、法規(guī)和要求。如何能在突發(fā)傳染性疾病疫情下，快速、有效、合規(guī)地組織和完成臨床研究，保證臨床試驗(yàn)規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，需要監(jiān)管部門(mén)、研究人員和受試者等共同努力。本文以新冠肺炎為例，就突發(fā)傳染性疾病疫情下開(kāi)展相關(guān)臨床研究面臨的倫理問(wèn)題與大家探討。

　　1突發(fā)傳染病臨床研究的迫切性對(duì)傳統(tǒng)倫理審查方式的挑戰(zhàn)

　　1．1是否適合簡(jiǎn)易審查程序

　　新冠肺炎是新發(fā)的、突發(fā)的傳染病，目前以對(duì)癥支持治療為主，無(wú)針對(duì)性的抗病毒治療方法和疫苗，制約了臨床形成快速有效的救治方案，因此需要快速組織臨床研究，以了解疾病流行病學(xué)特點(diǎn)、篩選和優(yōu)化有效的治療藥物和方案;同時(shí)隨著疫情控制，臨床研究也將錯(cuò)失研究的時(shí)機(jī)，如果臨床研究不能在這個(gè)流行季取得進(jìn)展，等到下次疫情再暴發(fā)時(shí)，同樣使我們束手無(wú)策。因此迅速開(kāi)展臨床研究勢(shì)在必行，作為臨床研究前端的倫理審查也需要快速有效組織。那么疫情突發(fā)、時(shí)間緊迫，倫理委員會(huì)是否可以簡(jiǎn)易審查程序的方式進(jìn)行倫理審查呢?通常倫理委員會(huì)定期安排倫理審查，對(duì)于首次提交倫理審查的臨床研究項(xiàng)目，一般應(yīng)采用會(huì)議審查方式，對(duì)于研究風(fēng)險(xiǎn)不大于最小風(fēng)險(xiǎn)，不涉及弱勢(shì)群體和個(gè)人隱私及敏感性問(wèn)題的研究可考慮簡(jiǎn)易審查程序。原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》“倫理審查時(shí)應(yīng)當(dāng)通過(guò)會(huì)議審查方式，充分討論達(dá)成一致意見(jiàn)”。在中國(guó)臨床研究注冊(cè)中心注冊(cè)的關(guān)于新冠肺炎的臨床研究涉及上市藥的新適應(yīng)證開(kāi)發(fā)、干細(xì)胞研究等，顯然，絕大多數(shù)新冠肺炎相關(guān)臨床研究非不大于最小風(fēng)險(xiǎn)的研究，因此不適用于快速審查，各種以疫情突發(fā)、研究緊迫為理由而采用簡(jiǎn)易審查程序也與現(xiàn)行的倫理審查辦法相悖。在緊急情況下，建議對(duì)于初審的研究項(xiàng)目應(yīng)該開(kāi)啟適當(dāng)?shù)木G色通道和“加急審查”機(jī)制，即“加急”的程序和適當(dāng)?shù)膫惱碛懻撨^(guò)程。這與“簡(jiǎn)易程序?qū)彶椤焙x不同，“加急”特指安排審查時(shí)間上的縮短，即盡快審查，而簡(jiǎn)易程序則更強(qiáng)調(diào)程序上的簡(jiǎn)易，不是符合法定人數(shù)的會(huì)議審查。

　　1．2遠(yuǎn)程會(huì)議模式的應(yīng)用

　　面對(duì)突發(fā)而至的疫情，控制疫情的主要措施之一是切斷傳播途徑，減少人群聚集，那么現(xiàn)場(chǎng)的倫理會(huì)議審查是否可行與合適?首先，任何的人群聚集都有可能使參會(huì)人員染疫，擴(kuò)大疫情，委員到開(kāi)會(huì)現(xiàn)場(chǎng)的途中有被病原體感染的風(fēng)險(xiǎn)，開(kāi)會(huì)的過(guò)程中，有呼吸道傳播的風(fēng)險(xiǎn)，也有接觸污染的會(huì)議資料等風(fēng)險(xiǎn)。其次，委員也可能去支援疫區(qū)，或者被隔離，這些因素也給符合法定參會(huì)人數(shù)的現(xiàn)場(chǎng)審查會(huì)議帶來(lái)困難。與此同時(shí)，網(wǎng)絡(luò)交流技術(shù)取得了很大成績(jī)，線上會(huì)議工具也給線上會(huì)議提供了眾多選擇，保證會(huì)議的圖像和語(yǔ)音滿足會(huì)議要求。因此，突發(fā)傳染性疾病疫情下，建議倫理審查會(huì)議可選擇線上會(huì)議或者線下線上相結(jié)合的形式。世界中醫(yī)藥聯(lián)合會(huì)醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)組織專家編寫(xiě)了《采用遠(yuǎn)程會(huì)議模式實(shí)施倫理審查的操作指引》，為線上會(huì)議執(zhí)行提供了可借鑒的操作規(guī)范。

　　1．3中心倫理審查或區(qū)域倫理審查的推進(jìn)

　　臨床研究多中心合作實(shí)施已成為常態(tài)，各個(gè)中心機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)各自審查給研究的實(shí)施造成了負(fù)擔(dān)，可能使項(xiàng)目啟動(dòng)延遲。2017年中共中央辦公廳和國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》明確指出，要完善倫理委員會(huì)機(jī)制、提高倫理審查效率。文件出臺(tái)后，行業(yè)積極響應(yīng)，各地成立了多個(gè)區(qū)域倫理委員會(huì)，但是區(qū)域倫理委員會(huì)真正開(kāi)展倫理審查工作的非常少。自新冠疫情暴發(fā)以來(lái)區(qū)域倫理審查也有了突破性進(jìn)展，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(www．chictr．org．cn/)注冊(cè)的牽頭單位為成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院2項(xiàng)臨床研究(注冊(cè)號(hào)為chictｒ2000029549和chictｒ2000029550)均由四川中醫(yī)藥區(qū)域倫理審查委員會(huì)審批通過(guò)，說(shuō)明區(qū)域倫理委員會(huì)是可以在提高審查效率上有所作為的。如果各區(qū)域倫理委員會(huì)能夠有效利用契機(jī)，可以在機(jī)制探索、工作推進(jìn)上實(shí)現(xiàn)突破。此次新冠肺炎以來(lái)，各地已緊急啟動(dòng)了一批新冠肺炎相關(guān)臨床研究，截至2020年2月19日，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)的新型冠狀病毒感染相關(guān)臨床研究達(dá)165項(xiàng)，而且多項(xiàng)研究為多中心，因此對(duì)于多中心倫理審查效率的需求更為迫切。中心倫理協(xié)作審查機(jī)制體現(xiàn)了優(yōu)勢(shì)，北京市衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)出倡議率先在北京市組建了北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認(rèn)聯(lián)盟并制定了互認(rèn)規(guī)則和具體實(shí)施方案，要求倫理審查互認(rèn)聯(lián)盟成員單位接受中心倫理的審查意見(jiàn)。北京市衛(wèi)生健康委員會(huì)的舉措提高了倫理審查的效率，推動(dòng)了倫理審查互認(rèn)落地，也可以認(rèn)為新冠疫情對(duì)倫理審查緊迫性的需求促進(jìn)了倫理審查互認(rèn)工作的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

　　2平衡研究者疫情下救治保障與參加臨床研究的沖突

　　作為一種新發(fā)突發(fā)急性傳染病，新冠肺炎疫情暴發(fā)之際，患者激增，臨床面臨著能收治感染者的醫(yī)院不足、床位不足、醫(yī)護(hù)人員不足、防護(hù)用具不足和消毒隔離不足等資源嚴(yán)重不足的問(wèn)題。研究人員本身承擔(dān)著繁重的醫(yī)療工作超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)，而同時(shí)可能沒(méi)有時(shí)間和精力完成臨床研究實(shí)施中與受試者溝通知情同意并獲得受試者簽字、入組篩查、按方案訪視要求完成各個(gè)訪視點(diǎn)的觀察等臨床研究任務(wù)，因此使得研究者沒(méi)有充足的時(shí)間和精力履行關(guān)心臨床研究受試者的義務(wù)，履行按照方案要求完成臨床研究獲得真實(shí)有效試驗(yàn)數(shù)據(jù)的職責(zé)。因此，在疫情早期研究者救治保障與參加研究的時(shí)間和精力有很大的沖突，由此帶來(lái)的隱患是受試者保護(hù)不充分、臨床研究的質(zhì)量不可靠。

　　應(yīng)對(duì)這種現(xiàn)狀，在突發(fā)新發(fā)傳染病疫情下，開(kāi)展相關(guān)臨床研究應(yīng)做哪些準(zhǔn)備?首先，加大臨床醫(yī)護(hù)人員的投入。疫情早期，在人員嚴(yán)重不足的情況下，保證臨床救治的需要高于任何研究的需要，臨床的數(shù)據(jù)可以通過(guò)個(gè)案報(bào)道、回顧性研究等作為研究資料的一部分。隨著國(guó)家醫(yī)療資源的調(diào)配和投入增大，短缺和不足的情況緩解，給臨床研究的開(kāi)展提供了必要的人員和條件的支持。其次，前線與后方通力合作。在門(mén)診或者病房收治新冠肺炎的臨床人員只負(fù)責(zé)知情同意、入組篩查、獲取臨床標(biāo)本或其他必須在現(xiàn)場(chǎng)才能獲得的數(shù)據(jù)，在非一線的研究者或者不直接接觸受試者的研究人員負(fù)責(zé)方案等設(shè)計(jì)、采集遠(yuǎn)程可獲取的數(shù)據(jù)，或者非現(xiàn)場(chǎng)可以獲得的數(shù)據(jù)，填寫(xiě)病例報(bào)告表等。研究團(tuán)隊(duì)形成有效的合作，使一線工作的研究者能有效地平衡臨床與研究在時(shí)間和精力上的分配。另外在疫區(qū)以外的定點(diǎn)收治醫(yī)院開(kāi)展臨床研究時(shí)，由于人員相對(duì)充裕，可以在一線派駐專職的研究者負(fù)責(zé)臨床研究的實(shí)施，從而不分散臨床醫(yī)生的精力，保障臨床救治和臨床研究平行有序進(jìn)行。第三，研究方案設(shè)計(jì)充分考慮疫情突發(fā)性特點(diǎn)和疫情防控的特殊性。研究目標(biāo)集中、實(shí)施步驟簡(jiǎn)單、可操作性強(qiáng)的研究方案更容易操作和執(zhí)行。研究的訪視點(diǎn)和訪視內(nèi)容在能回答研究目的的基礎(chǔ)上，盡可能減少在現(xiàn)場(chǎng)實(shí)施的操作，減少只能在現(xiàn)場(chǎng)獲取的數(shù)據(jù)，比如研究者在現(xiàn)場(chǎng)需要填寫(xiě)很多量表可能會(huì)占用研究者較多的時(shí)間和精力。而另一些指標(biāo)，如使用呼吸機(jī)的時(shí)間、病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間、轉(zhuǎn)為危重型的例數(shù)等數(shù)據(jù)，可以在常規(guī)病例中獲取數(shù)據(jù)，則不需要在研究現(xiàn)場(chǎng)占用研究者寶貴的時(shí)間和精力。還有如果需要采集受試者癥狀等數(shù)據(jù)，在不影響數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性和受試者病情允許的情況下，采用醫(yī)患共建的病例模式，由受試者填寫(xiě)，采用手機(jī)等上傳數(shù)據(jù)，不僅可以減輕現(xiàn)場(chǎng)的研究者工作量，同時(shí)也獲得了研究關(guān)心的數(shù)據(jù)。

　　3突發(fā)傳染病疫情下受試者的知情同意

　　倫理審查與知情同意書(shū)是保障受試者權(quán)益的重要措施，在大多數(shù)情況下，研究開(kāi)始前受試者自愿簽署書(shū)面的知情同意書(shū)，作為受試者自愿參加研究的證明文件。然而，新發(fā)、突發(fā)、傳染、病情可能進(jìn)展迅速以及危重癥使受試者自主知情決策能力減弱或喪失等情形，導(dǎo)致研究者在知情告知和獲得同意的過(guò)程中也面臨一些困難和考驗(yàn):傳染病的特點(diǎn)決定了在隔離病房簽署的知情同意書(shū)可能會(huì)造成文書(shū)的污染;危重癥潛在受試者無(wú)知情能力，而且處于隔離病房，家屬不在左右，因此受試者本人和法定代理人在知情同意書(shū)簽字都不易實(shí)現(xiàn);研究者與染疫受試者接觸的時(shí)間越長(zhǎng)越會(huì)增加被傳染的風(fēng)險(xiǎn)等。基于以上情形，該如何看待新發(fā)、突發(fā)傳染病下的知情同意。

　　3．1受試者的自愿同意絕對(duì)必要

　　通常情況下受試者的自愿同意絕對(duì)必要，有知情同意能力的個(gè)體作為受試者參加醫(yī)學(xué)研究必須是自愿的，這是基于赫爾辛基宣言、紐倫堡法典、貝爾蒙報(bào)告等倫理準(zhǔn)則所要求的。知情同意是臨床研究的基本要求，任何以操作不便、沒(méi)有精力、增加傳染性等原因申請(qǐng)免除知情同意的情形均不符合倫理原則的要求，知情同意是必要條件。

　　3．2不拘于知情同意書(shū)簽署，更要強(qiáng)調(diào)知情同意

　　從保護(hù)受試者的角度，更應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是知情告知內(nèi)容的充分完整和受試者同意，在充分告知、自主選擇基礎(chǔ)上的知情同意，而不只是獲得簽字后的知情同意書(shū)。赫爾辛基宣言提到“在確保潛在研究受試者理解了告知信息后，醫(yī)生或其他適當(dāng)?shù)挠匈Y格的人員必須尋求其自主的知情同意，最好是書(shū)面形式。如果不能以書(shū)面形式表達(dá)同意，非書(shū)面同意必須被正式記錄并有見(jiàn)證”。這里并沒(méi)有強(qiáng)調(diào)一定是書(shū)面的知情同意書(shū)，那么如果簽字的知情同意書(shū)在目前的病房管理?xiàng)l件下很大程度上會(huì)造成二次污染和疫情的傳播，采用有見(jiàn)證和記錄的情況下的免除知情同意書(shū)簽字是可以接受的;同樣對(duì)于無(wú)知情能力的危重癥受試者，電話聯(lián)系獲得其法定代理人同意后，進(jìn)入臨床研究，也是可以接受的。需要注意的是，獲取知情過(guò)程的視頻或語(yǔ)音文件、電話錄音文件需要保存，獲取的形式和過(guò)程需要記錄。已經(jīng)有一些臨床研究做了這樣的考慮，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(www．chictr．org．cn/)平臺(tái)，一些研究在納入標(biāo)準(zhǔn)明確知情同意書(shū)，而另一些研究只是提到“知情同意”。以上建議并非不贊同書(shū)面形式的知情同意書(shū)，只是希望在保護(hù)受試者的前提下，使臨床研究更順利，給研究者提供更多選擇。當(dāng)然“最好是書(shū)面形式”的知情同意書(shū)，這也是證明研究過(guò)程的最簡(jiǎn)單直接的證明文件。如果不是紙質(zhì)的知情同意書(shū)，那么錄音文件或視頻文件則是必須留存的證明文件。

　　3．3對(duì)危重型患者知情同意的預(yù)先考慮

　　危重型患者應(yīng)該如何知情?是不是納入危重型患者就可以申請(qǐng)免除知情同意?是不是危重型患者只能由法定代理人簽署知情同意?這是研究者在方案設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的，也是倫理委員會(huì)在審查時(shí)需要關(guān)注的。只有預(yù)先、深入對(duì)危重型患者知情同意加以考慮，才能保障受試者權(quán)益，確保針對(duì)危重型患者的臨床研究順利開(kāi)展。首先，危重型患者不能等同于沒(méi)有知情同意能力，因此需要對(duì)危重型患者的知情同意能力進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估的方法可以依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)判斷，也可以借助量表工具，較為有名的評(píng)價(jià)臨床研究知情同意能力的量表有麥克阿瑟針對(duì)臨床研究的知情同意能力評(píng)估工具(macarthurcompetencyassessmenttool-clinicalｒesearch，maccat-cｒ)與薩克斯研發(fā)的加利福尼亞理解能力評(píng)定量表(californiascaleofappreciation，csa)，主要從患者的理解能力、評(píng)判能力、推理能力和表述決定能力來(lái)評(píng)估知情同意能力，但這些評(píng)估量表更多被應(yīng)用于精神科領(lǐng)域;同時(shí)知情同意能力的評(píng)定是一個(gè)較為復(fù)雜的過(guò)程，研究者在評(píng)定患者的知情同意能力時(shí)應(yīng)當(dāng)綜合考慮各種影響因素。其次，重視從輕型轉(zhuǎn)到危重型的那段時(shí)間，在知情同意獲取的方案中加以考慮。新冠肺炎危重型約占15%，多為老年人、有基礎(chǔ)病者及肥胖者。病情加重由重癥發(fā)展至危重癥(出現(xiàn)呼吸衰竭，需要?dú)夤懿骞苡袆?chuàng)機(jī)械通氣或出現(xiàn)休克、多器官衰竭)的中位時(shí)間是8d(1～19d)，部分患者開(kāi)始病情不重，1周后迅速進(jìn)展為危重癥，甚至出現(xiàn)意識(shí)障礙、死亡。從上面的數(shù)據(jù)可以看出，輕型轉(zhuǎn)到危重型會(huì)有一段時(shí)間，會(huì)有一些特征，研究者從醫(yī)學(xué)的經(jīng)驗(yàn)辨認(rèn)那些潛在的可能發(fā)展成危重型的患者，在其完全有知情同意能力的情況下，獲得其同意在未來(lái)失能的期間參加研究，例如可以以預(yù)先指示的方式，獲得這部分患者參加臨床研究的知情同意，這也是在國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)(councilforinternationalorganizationsofmedicalsciences，cioms)發(fā)布的《涉及人的健康相關(guān)研究國(guó)際倫理指南》中給出的理想建議。還有一種情況是患者本人既沒(méi)有知情同意能力，又聯(lián)系不到其法定代理人。在疫情蔓延、重創(chuàng)和對(duì)疫情的管控下，有可能聯(lián)系不到法定代理人，或者法定代理人被隔離等不能到達(dá)醫(yī)院，或者法定代理人已在疫情中去世，使危重型患者的知情同意受到影響。對(duì)于這種情況，赫爾辛基宣言已明確說(shuō)明:“如果無(wú)法聯(lián)系到法定代理人，而且研究不能延誤時(shí)，研究可以在沒(méi)有獲得知情同意的情況下進(jìn)行。前提是，研究方案中陳述了需要納入處于不能做出同意意見(jiàn)情況下的受試者的特殊理由，且該研究已得到了倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。研究者必須盡早地從受試者或法定代理人處獲得繼續(xù)參與研究的同意意見(jiàn)”。我國(guó)2003年gcp也明確說(shuō)明“在緊急情況下，無(wú)法取得本人及其合法代表人的知情同意書(shū)，如缺乏已被證實(shí)有效的治療方法，而試驗(yàn)藥物有望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗(yàn)方案和有關(guān)文件中清楚說(shuō)明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會(huì)同意”。因此，對(duì)于此類(lèi)緊急情況下無(wú)法獲得知情同意的情形，有以下3點(diǎn)需要預(yù)先考慮:①在試驗(yàn)方案和有關(guān)文件中說(shuō)明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會(huì)同意，而倫理委員會(huì)同意的前提之一是對(duì)受試者有利的原則。②值得注意的是，一旦受試者重新獲得知情同意能力后，應(yīng)立即提供所有相關(guān)信息，并應(yīng)在合理的時(shí)間內(nèi)盡快獲得他們同意繼續(xù)參加研究，他們也必須有機(jī)會(huì)選擇退出研究。③研究的時(shí)限問(wèn)題也是需要預(yù)先考慮的。cioms《涉及人的健康相關(guān)研究國(guó)際倫理指南》中提到“如果沒(méi)有獲得個(gè)人本人的知情同意或合法代表的同意，并且如果個(gè)人在研究期間仍然無(wú)法給予同意，研究人員和研究倫理委員會(huì)應(yīng)商定個(gè)人參加研究的最長(zhǎng)時(shí)間。如果到了那個(gè)時(shí)間，沒(méi)有個(gè)人或合法代表的同意，受試者應(yīng)該退出研究，條件是退出研究不會(huì)使受試者病情惡化”。因此，知情同意的獲取方案中，應(yīng)結(jié)合臨床試驗(yàn)的療程、受試者退出研究的風(fēng)險(xiǎn)等因素，制定合理的無(wú)法知情同意狀況下的受試者參加研究的最長(zhǎng)時(shí)限。

　　綜上所述，對(duì)重型患者知情同意的考慮是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，需要持續(xù)評(píng)估患者的知情同意能力，盡可能充分利用從輕型轉(zhuǎn)到危重型的那段時(shí)間，獲取受試者的知情同意，在緊急情況下無(wú)法獲得知情同意時(shí)的緊急用藥，要同時(shí)考慮參加研究的時(shí)限問(wèn)題。所有的知情同意的措施和方案需要事先獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

　　3．4突發(fā)疫情下回顧性研究是否可申請(qǐng)知情同意豁免

　　通常申請(qǐng)知情同意豁免應(yīng)同時(shí)符合“獲得知情同意不現(xiàn)實(shí)或不可能”、“研究不大于最小風(fēng)險(xiǎn)”、“受試者的隱私能夠得到很好的保護(hù)”和“受試者的權(quán)益不會(huì)被侵襲”4項(xiàng)條件。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》中“利用可識(shí)別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，已無(wú)法找到該受試者，且研究項(xiàng)目不涉及個(gè)人隱私和商業(yè)利益”可以免除簽署知情同意書(shū)。那對(duì)于突發(fā)傳染性疾病疫情下開(kāi)展相關(guān)的回顧性研究是否可以申請(qǐng)知情同意豁免?回顧性研究一般符合最小風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，如果滿足了受試者的權(quán)利或利益不會(huì)受到侵犯，受試者的隱私和機(jī)密得到保證，考慮疫情防控的影響，研究人員緊張、時(shí)間緊迫等因素，同時(shí)在突發(fā)疫情下，節(jié)省時(shí)間，更早地開(kāi)展相關(guān)研究、更快發(fā)表研究結(jié)果，可以為正在實(shí)施的公共衛(wèi)生對(duì)策提供更多信息，能讓更大更廣范圍的人受益。因此筆者認(rèn)為，在突發(fā)疫情情況下，雖然獲得知情同意非不可能，但只要在受試者權(quán)益、隱私和機(jī)密能得到保證的條件下，回顧性研究可以申請(qǐng)知情同意豁免。

　　3．5單個(gè)病例報(bào)告發(fā)表可能的倫理問(wèn)題

　　在研究發(fā)表過(guò)程中，單個(gè)病例報(bào)告的發(fā)表也需要研究者關(guān)注對(duì)受試者的保護(hù)。單個(gè)病例報(bào)告雖然不是研究，不需要經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，但是在發(fā)表過(guò)程中，應(yīng)該也要關(guān)注到受試者的權(quán)利或利益是否受到侵犯，受試者的隱私和機(jī)密是否得到保證。在突發(fā)疫情的早期，我們對(duì)疾病的了解很少，經(jīng)常個(gè)案的發(fā)表對(duì)疾病認(rèn)識(shí)和診治都有很大的價(jià)值，因此同行們希望了解到更為詳細(xì)的受試者臨床特征和診治過(guò)程，但是某些受試者特征或者伴隨癥狀的描述，如hiv陽(yáng)性、乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性等敏感信息暴露，雖然是匿名發(fā)表但也有可能指向?yàn)閿?shù)不多的某位或某些初發(fā)受試者或者特殊受試者，給受試者帶來(lái)傷害。因此研究者在發(fā)表病例報(bào)告時(shí)，需要去除敏感信息，保護(hù)受試者的隱私和機(jī)密，保障受試者權(quán)利或利益不受侵犯。

　　3．6重視受試者在疫情下的脆弱性

　　突發(fā)疫情下，受試者的脆弱性，如機(jī)構(gòu)脆弱性(可能屈服于他人權(quán)威)、認(rèn)知脆弱性(不能在充分理解利弊前提下做出決定)、社會(huì)脆弱性(弱勢(shì)群體)、醫(yī)療脆弱性(患嚴(yán)重疾病)、遵從脆弱性(受歧視群體)等大大增加。倫理委員會(huì)和研究者尤其要關(guān)注到受試者的脆弱性。

　　倫理委員會(huì)審查時(shí)，應(yīng)從研究的整體出發(fā)關(guān)注研究的風(fēng)險(xiǎn)和受益、風(fēng)險(xiǎn)最小化。赫斯特提出的四步法考察弱勢(shì)人群的脆弱性:明確該研究所涉及的風(fēng)險(xiǎn)是否可以得到合理辯護(hù);明確是否有受試者可能會(huì)處于遭受更多或更大風(fēng)險(xiǎn)的不利地位;明確誰(shuí)負(fù)有避免或者最小化研究風(fēng)險(xiǎn)的義務(wù)和責(zé)任;明確應(yīng)該采取什么樣的行動(dòng)或措施來(lái)減少或降低研究可能涉及的風(fēng)險(xiǎn)，或通過(guò)何種合理的方式對(duì)受試者進(jìn)行補(bǔ)償，可供倫理審查時(shí)參考。研究者除了方案風(fēng)險(xiǎn)最小化設(shè)計(jì)外，尤其要關(guān)注到受試者敏感性和脆弱性，在突發(fā)重大疫情下，患病人群普遍存在對(duì)未知疾病的恐慌，對(duì)疾病進(jìn)展的不確定，對(duì)受試藥物的期待，而且潛在的受試者特別容易產(chǎn)生治療上的誤解，即認(rèn)為干預(yù)主要是為了直接有利于受試者個(gè)人，而不是為了將來(lái)人們的潛在利益而發(fā)展可概括的知識(shí)。因此受試者更容易依賴醫(yī)生，更容易看不到試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，那么研究者更要履行全面知情告知的責(zé)任，尤其是試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)、可能被分到不同組別、退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容，給受試者充分時(shí)間理解，或與家人商量。如果條件允許，知情告知的研究者選擇非主管大夫能部分避免受試者的依賴。

　　總之，在充分告知、自主選擇基礎(chǔ)上的知情同意是最重要的，書(shū)面的知情同意書(shū)是最佳選擇，受試者簽署過(guò)的資料要進(jìn)行恰當(dāng)消毒，如進(jìn)行過(guò)氧乙酸或環(huán)氧乙烷氣體熏蒸消毒，然后再存入病歷。如果在特殊情況下，采用了非紙質(zhì)的知情同意書(shū)，那么要預(yù)先獲得倫理委員會(huì)的同意，同時(shí)錄音文件或視頻文件將是必須留存的證明文件。4突發(fā)疫情下額外的研究風(fēng)險(xiǎn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)一項(xiàng)研究至少要滿足研究具有科學(xué)和社會(huì)價(jià)值，對(duì)預(yù)期的試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)采取了相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，受試者的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于預(yù)期受益來(lái)說(shuō)是合理的對(duì)等條件。但在突發(fā)疫情下，可能面臨一些在常規(guī)臨床試驗(yàn)中并不突出的風(fēng)險(xiǎn)，是在突發(fā)疫情下可能存在的額外風(fēng)險(xiǎn)。

　　4．1前期研究基礎(chǔ)薄弱帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)

　　突發(fā)疫情的特點(diǎn)決定了研究人員對(duì)疾病的病因、診斷和治療的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)不足，但是疫情防控的迫切性需要臨床研究的結(jié)果制定診療方案，大量的臨床研究集中在已上市藥物新適應(yīng)證拓展、相關(guān)中成藥研究、細(xì)胞療法、疫苗以及未上市藥物增加新的適應(yīng)證等，但是絕大部分臨床研究的前期基礎(chǔ)缺乏或不充分，普遍缺乏針對(duì)新型冠狀病毒的藥效學(xué)數(shù)據(jù)和有效劑量探索，主要立項(xiàng)依據(jù)為藥物作用機(jī)理、相關(guān)疾病研究結(jié)果或者中醫(yī)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)等。臨床研究必須遵循普遍接受的科學(xué)原則，建立在對(duì)科學(xué)文獻(xiàn)和其他相關(guān)信息全面了解的基礎(chǔ)上，必須以充分的實(shí)驗(yàn)室研究和恰當(dāng)?shù)膭?dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，否則將明顯增加受試者的風(fēng)險(xiǎn)。基于目前現(xiàn)狀，倫理審查尤其需要充分評(píng)估研究的風(fēng)險(xiǎn)和受益，把住倫理審查關(guān)口，前期研究基礎(chǔ)薄弱、理論基礎(chǔ)缺乏的研究暫緩開(kāi)始臨床研究;按照風(fēng)險(xiǎn)大小，采用相應(yīng)的控制措施，如減少入組例數(shù)、制定提前中止研究的標(biāo)準(zhǔn)、制定預(yù)期不良事件的處理方案與程序、成立數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì)等，以使風(fēng)險(xiǎn)在可能的范圍內(nèi)最小化。

　　4．2短期內(nèi)無(wú)統(tǒng)籌規(guī)劃的眾多臨床研究同期開(kāi)展帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)

　　據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2020年1月23日—2020年2月18日，短短26d時(shí)間內(nèi)，已經(jīng)有156項(xiàng)與新冠肺炎相關(guān)的臨床試驗(yàn)在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心官方網(wǎng)站上進(jìn)行披露，其中當(dāng)前正在進(jìn)行的、相關(guān)藥物干預(yù)性研究的臨床試驗(yàn)登記有98個(gè)，共擬納入受試者超過(guò)15000例。疫區(qū)資源短缺、醫(yī)護(hù)人員本身承擔(dān)著繁重的醫(yī)療工作超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)，短期內(nèi)開(kāi)展眾多的干預(yù)性臨床研究消耗著大量的醫(yī)療資源;其次，短期大量臨床試驗(yàn)均針對(duì)新冠肺炎的各個(gè)分型，競(jìng)爭(zhēng)受試者，引起潛在受試者與入組的沖突。nature的一篇新聞稿也表達(dá)了對(duì)此的擔(dān)憂，認(rèn)為不僅涉及醫(yī)學(xué)的倫理問(wèn)題，還涉及研究資源的效力問(wèn)題。以上均有可能使患者的醫(yī)療照顧受到影響，重要的、急需的研究結(jié)果不能盡快完成，延緩對(duì)當(dāng)前疫情和未來(lái)疫情的指導(dǎo)。

　　目前倫理審查為各個(gè)機(jī)構(gòu)單獨(dú)審查，有藥企發(fā)起、政府資助或者研究者自發(fā)研究，因此不易協(xié)調(diào)，呼吁政府或者行業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)揮作用，引導(dǎo)臨床研究向急需解決的臨床問(wèn)題傾斜，集中力量短期內(nèi)解決制約疾病防治的關(guān)鍵問(wèn)題;同時(shí)還可以建立統(tǒng)一的針對(duì)新冠肺炎的臨床研究平臺(tái)，共用試驗(yàn)病例和對(duì)照組，統(tǒng)一療效指標(biāo)，將極大提高臨床研究的效率。

　　4．3突發(fā)疫情下對(duì)預(yù)期社會(huì)受益過(guò)高估計(jì)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)

　　突發(fā)疫情暴發(fā)時(shí)，處在科學(xué)的不確定性、社會(huì)和機(jī)構(gòu)混亂以及恐懼和不信任的總體氛圍下，沒(méi)有確認(rèn)有效的抗病毒治療方法，社會(huì)大眾迫切希望盡快研發(fā)出有效的治療藥物，對(duì)一些臨床研究寄以過(guò)高期望，而這些研究的安全性和有效性均未得到確證。在這種背景下，單個(gè)受試者的風(fēng)險(xiǎn)有可能不被重視，然而按照赫爾辛基宣言“盡管醫(yī)學(xué)研究的主要目的是產(chǎn)生新的知識(shí)，但這一目的永遠(yuǎn)不能超越個(gè)體研究受試者的權(quán)益”。因此對(duì)于所有涉及人的臨床研究，研究者必須保證潛在的利益和風(fēng)險(xiǎn)得到了合理平衡，并且采取各種措施保證風(fēng)險(xiǎn)最小化，確保人體受試者的健康和權(quán)利得到保障。倫理委員會(huì)批準(zhǔn)一項(xiàng)研究的標(biāo)準(zhǔn)是一致的。在突發(fā)疫情下，倫理委員會(huì)也要充分衡量研究的風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)受試者本人的受益，不可將受試者置于危險(xiǎn)之中。

　　5結(jié)語(yǔ)

　　回顧2003年非典時(shí)期的臨床研究，只有部分研究通過(guò)倫理審查，簽署了知情同意書(shū)，而17年后，我們看到一個(gè)可喜變化，研究者的臨床研究的意識(shí)增強(qiáng)了，倫理意識(shí)增強(qiáng)了，并且在公眾可及的網(wǎng)站注冊(cè)了臨床研究。在突發(fā)疫情下，我們同樣需要遵循通用的臨床研究規(guī)則和倫理規(guī)范，平衡突發(fā)疫情帶來(lái)的問(wèn)題，保護(hù)受試者安全，保障臨床研究順利開(kāi)展。

　　參考文獻(xiàn)（略）

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